Une nouvelle étude préclinique publiée dans Cancer Biology & Medicine présente une plateforme d'expansion des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) sans cellules nourricières, qui réduit significativement la dépendance à l'interleukine-2 (IL-2) à haute dose, une source majeure de toxicité dans la thérapie par TIL. L'étude, menée par une équipe conjointe du Département d'Oncologie Senior de l'Hôpital général de l'Armée populaire de libération chinoise et de Shanghai Juncell Therapeutics, démontre que ce protocole génère de manière constante des TIL fonctionnels pour plusieurs types de tumeurs solides, y compris le mélanome, le cancer du pancréas, de l'estomac, du col de l'utérus et colorectal.
La thérapie conventionnelle par TIL, validée cliniquement avec l'approbation récente de la FDA pour le lifileucel dans le mélanome avancé, rencontre encore des obstacles substantiels. Le processus d'expansion standard repose sur de l'IL-2 à haute concentration (3 000-6 000 UI/mL) et des cellules nourricières telles que des cellules mononucléées du sang périphérique irradiées. Cette approche complique non seulement la fabrication, mais favorise également l'épuisement des lymphocytes T et nécessite une administration systémique d'IL-2 à haute dose après la perfusion, ce qui comporte des risques de toxicité importants. De plus, les mécanismes d'évasion immunitaire tumorale, y compris la régulation négative du CMH-I, altèrent davantage la reconnaissance des lymphocytes T CD8+ et limitent l'efficacité thérapeutique.
Les chercheurs ont conçu un protocole d'expansion en deux phases qui élimine complètement les cellules nourricières. Pendant la phase initiale de pré-expansion rapide (pré-REP), les TIL ont été cultivés avec de l'IL-2 à faible concentration (2 000 UI/mL) complétée par de l'IL-7 et de l'IL-15. Le protocole d'expansion rapide (REP) suivant a utilisé une concentration encore plus faible d'IL-2 (300 UI/mL) accompagnée d'une co-stimulation CD3/CD28. Ce système sans cellules nourricières a atteint des taux de succès d'expansion d'au moins 90 % pour plusieurs types de tumeurs, les TIL dérivés de mélanome s'étant multipliés environ 2 500 fois. Les produits TIL résultants ont démontré une pureté élevée (cellules CD45+CD3+ >93 %) et une activité cytotoxique puissante, sécrétant des quantités substantielles d'interféron-gamma (IFN-γ) et présentant une destruction des cellules tumorales dépendante du rapport effecteur/cible. Notamment, les TIL expansés présentaient des caractéristiques compatibles avec un phénotype moins épuisé, y compris une expression minimale de PD-1 (<0,5 %) et une composition en lymphocytes T à mémoire effectrice prédominante.
Dans un modèle de xénogreffe dérivée de patient (PDX) de cancer colorectal, l'ajout d'un blocage de PD-1 à faible dose (2 mg/kg) à la thérapie par TIL a significativement réduit le volume tumoral par rapport au groupe témoin (P = 0,002) et maintenu des poids corporels plus élevés, tout en empêchant complètement l'ulcération tumorale—une complication observée dans les groupes TIL seul et témoin. Les chercheurs ont également exploré l'hydroxychloroquine (HCQ) comme agent immunomodulateur ; la HCQ a significativement augmenté l'expression du CMH-I sur les cellules tumorales in vitro sans affecter les niveaux de PD-L1 ni nuire à la prolifération des TIL, et a amélioré la destruction des cellules tumorales médiée par les lymphocytes T du TCR en phase précoce.
« Notre objectif était d'éliminer la dépendance de la thérapie par TIL à l'IL-2 à haute dose, qui a été un obstacle majeur à une utilisation clinique plus large », ont déclaré les auteurs. « En créant un système sans cellules nourricières avec un soutien cytokinique soigneusement calibré, nous avons montré que nous pouvons générer des TIL fonctionnels et moins épuisés à partir de multiples types de tumeurs. L'ajout d'un blocage de PD-1 à faible dose a non seulement renforcé l'efficacité antitumorale, mais a également amélioré la tolérabilité du traitement. »
Ces résultats ont des implications significatives pour l'avenir de l'immunothérapie basée sur les TIL. En éliminant les cellules nourricières et en réduisant les doses d'IL-2, le protocole simplifie la fabrication et pourrait réduire les coûts de production, rendant potentiellement la thérapie par TIL plus abordable et accessible au-delà des centres de traitement spécialisés. La démonstration qu'un blocage de PD-1 à faible dose pourrait servir d'alternative au soutien par IL-2 à haute dose après perfusion répond à une préoccupation majeure de sécurité, car les inhibiteurs de PD-1 sont déjà largement utilisés en pratique clinique avec des profils de sécurité bien caractérisés. Cette stratégie indépendante de l'IL-2 a déjà été explorée dans un essai clinique pour les cancers gynécologiques avancés avec des signaux de sécurité précoces favorables. Les recherches futures devront valider ces résultats dans des modèles animaux plus grands et pour divers types de tumeurs, et étudier les mécanismes sous-jacents de la persistance des TIL et de la modulation du microenvironnement tumoral. Si ces résultats sont confirmés dans des études cliniques, cette approche pourrait étendre la portée de la thérapie par TIL à une population plus large de patients atteints de tumeurs solides qui ont actuellement des options de traitement limitées.
L'étude est publiée sous le DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441. Cancer Biology & Medicine est une revue en libre accès évaluée par des pairs, sponsorisée par la China Anti-cancer Association et le Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, indexée dans SCOPUS, MEDLINE et SCI (IF 12.4).
