Une nouvelle étude publiée dans Cancer Biology & Medicine présente un système de classification du cancer du sein basé sur le cycle cancer-immunité (CCI), offrant une approche plus complète pour prédire la réponse des patients à l'immunothérapie et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La recherche, menée par des scientifiques du Centre de cancérologie de l'Université Fudan à Shanghai et du Collège médical de Shanghai, a analysé l'activité de six étapes clés de la réponse immunitaire anti-tumorale pour développer un « score CCI » qui catégorise le cancer du sein en trois sous-types distincts.
L'immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), a transformé le traitement du cancer, mais de nombreux patients atteints de cancer du sein n'y répondent pas. Le cycle cancer-immunité cartographie le processus étape par étape de l'attaque du système immunitaire contre les tumeurs, de la libération d'antigènes à la destruction des cellules T. Un défaut dans n'importe quelle étape peut interrompre le cycle, rendant l'immunothérapie inefficace. Des recherches antérieures se sont concentrées sur des étapes individuelles, manquant ainsi une vision holistique. Cette nouvelle étude adopte une approche systématique en évaluant l'ensemble du cycle.
En utilisant le score CCI, l'équipe a classé les patients en trois clusters. Le premier cluster (C1) représente les tumeurs « immunologiquement froides » avec une faible infiltration immunitaire, un mauvais pronostic et une abondance de macrophages immunosuppresseurs M2. Le troisième cluster (C3) est « immunologiquement chaud », caractérisé par une infiltration élevée de cellules immunitaires, des cellules T actives et la meilleure réponse à l'immunothérapie par ICI. Le deuxième cluster (C2) était un sous-type intermédiaire inattendu avec un défaut unique dans la présentation des antigènes. Malgré une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, qui prédit généralement la réactivité à l'immunothérapie, les tumeurs C2 présentaient une perte fréquente d'hétérozygotie des antigènes leucocytaires humains (HLA) et un microenvironnement tumoral immunosuppresseur enrichi en cellules dendritiques (DC) dysfonctionnelles et en cellules T régulatrices (Tregs).
Des analyses multi-omiques ont révélé des dépendances métaboliques spécifiques pour chaque cluster. Les tumeurs C1 montraient un enrichissement en métabolisme des sphingolipides, tandis que les tumeurs C2 avaient une forte dépendance au métabolisme de la sérine. Notamment, l'enzyme PSAT1 a été identifiée comme un régulateur métabolique clé dans C2, et son inhibition dans les cellules cancéreuses a réduit l'expression de molécules immunosuppressives comme PD-L1 et TGFB1. Cette découverte suggère que cibler PSAT1 pourrait restaurer la présentation des antigènes et surmonter la résistance au traitement chez les patients C2.
« Le CCI fournit un cadre puissant pour comprendre comment les tumeurs échappent au système immunitaire », ont déclaré les auteurs. « En construisant un score complet qui capture l'efficacité de ce cycle entier, nous sommes allés au-delà du simple paradigme de tumeur “chaude” et “froide” pour identifier des défauts distincts et exploitables. Cela nous permet non seulement de prédire quels patients bénéficieront des immunothérapies actuelles, mais aussi de voir exactement où le cycle se brise, nous orientant vers de nouvelles stratégies combinatoires plus ciblées. »
Les implications pour la pratique clinique sont significatives. Le score CCI pourrait servir de biomarqueur robuste pour stratifier les patients, identifiant ceux les plus susceptibles de répondre aux ICI et épargnant aux autres des effets secondaires inutiles. La découverte de mécanismes distincts d'évasion immunitaire dans chaque sous-type ouvre la voie à de nouvelles thérapies combinatoires. Pour les tumeurs C1, les traitements pourraient se concentrer sur la conversion du microenvironnement « froid » en un environnement « chaud ». Pour les patients C2, des stratégies visant à améliorer la présentation des antigènes, comme cibler PSAT1 ou surmonter la perte de HLA, pourraient être essentielles.
L'étude a été financée par le Projet national clé de recherche et développement de la Chine et la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine. La recherche complète est disponible via le DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611 dans Cancer Biology & Medicine.
