Dans le domaine à enjeux élevés de la transplantation d'organes, l'horloge commence à tourner dès le retrait de l'organe donneur. Une nouvelle revue suggère que la transplantation mitochondriale pendant la perfusion machine pourrait faire passer le paradigme d'un simple ralentissement de la détérioration à une réparation active des dommages, offrant une voie potentielle pour réhabiliter des organes actuellement jugés trop endommagés pour être utilisés.
La revue, publiée dans Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International (DOI:10.1016/j.hbpd.2025.10.003), a été menée par des chercheurs de l'Université Wake Forest, de l'École de médecine de Wake Forest, de l'Université Brown, de l'Université Grenoble Alpes et du Centre hospitalier universitaire de Grenoble Alpes. Elle synthétise les preuves précliniques issues de modèles cardiaques, pulmonaires et rénaux, où l'apport de mitochondries saines productrices d'énergie pendant la perfusion ex vivo a amélioré la contractilité, les échanges d'oxygène, la viabilité tissulaire et la récupération métabolique.
La médecine de transplantation est confrontée depuis longtemps à une pénurie critique d'organes donneurs, et de nombreux greffons prélevés sont écartés car l'ischémie, la conservation au froid et la reperfusion endommagent rapidement les cellules. Les méthodes de conservation conventionnelles ralentissent ce déclin mais ne restaurent pas complètement la machinerie mitochondriale qui produit l'énergie et régule la survie, l'inflammation et l'équilibre oxydatif. La perfusion machine a créé une fenêtre dans laquelle les organes peuvent être évalués et traités hors du corps, mais les systèmes actuels se concentrent sur le maintien de la fonction plutôt que sur sa reconstruction.
Cette nouvelle approche vise à changer cela. En délivrant des mitochondries pendant la perfusion, la thérapie pourrait restaurer le métabolisme cellulaire, limiter les lésions oxydatives et récupérer la fonction avant la transplantation. La revue cartographie les preuves issues de modèles de don après arrêt circulatoire (DCD) et de don après mort encéphalique (DBD). Dans les cœurs porcins, des mitochondries autologues de muscle squelettique délivrées via la circulation coronarienne pendant la perfusion normothermique ont amélioré la récupération contractile, réduit la consommation d'oxygène et, dans une étude, réduit la taille de l'infarctus de plus de 75 %. Des mitochondries dérivées de plaquettes humaines ont également pénétré dans des cardiomyocytes de rat et soutenu le potentiel de membrane, la production d'ATP et la viabilité cellulaire tout en réduisant les espèces réactives de l'oxygène.
Dans les poumons, des mitochondries ajoutées pendant la perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP) ont amélioré l'oxygénation, réduit la résistance vasculaire pulmonaire et atténué les signaux inflammatoires. Notamment, des mitochondries provenant d'un autre individu ou même d'une autre espèce ont produit des bénéfices sans signes de rejet immunitaire aigu dans les expériences précliniques. Dans les reins porcins, des mitochondries autologues ont stimulé l'activité métabolique et les voies liées à la biogenèse mitochondriale et au métabolisme énergétique après une perfusion prolongée.
Le mécanisme semble impliquer que les mitochondries entrent dans les cellules par endocytose ou fusion membranaire, remplaçant les organites endommagés, restaurant la phosphorylation oxydative et rééquilibrant la signalisation redox et inflammatoire. Cependant, les preuves pour la transplantation hépatique restent limitées à des modèles de lésions non liés à la transplantation. Le cadre clinique proposé place cette thérapie à travers le prélèvement, la conservation et la transplantation, plutôt qu'à une seule étape.
Les auteurs soulignent que l'idée centrale est de cesser de traiter les organes donneurs comme des tissus qui ne peuvent être que protégés d'un déclin supplémentaire. Les mitochondries pourraient plutôt donner aux équipes de transplantation un moyen pratique de traiter la défaillance énergétique pendant que l'organe est déjà connecté à un système de perfusion. La cohérence des bénéfices dans plusieurs organes est encourageante, mais le domaine a besoin de normes partagées pour la qualité, la source, la dose, la livraison et la sécurité des mitochondries. L'objectif n'est pas de remplacer la conservation, mais de transformer le temps de conservation en une fenêtre contrôlée pour une récupération active.
Si elle est validée cliniquement, la transplantation mitochondriale pourrait aider à sauver des cœurs, poumons, reins et éventuellement foies marginaux qui seraient autrement refusés, tout en prolongeant les fenêtres de conservation sûres et en rendant le partage d'organes à longue distance plus faisable. Elle pourrait également être intégrée aux plateformes de perfusion machine existantes, permettant le traitement et les tests de viabilité dans le même flux de travail. Avant que cela ne soit possible, les chercheurs doivent normaliser les méthodes d'isolement et de caractérisation, déterminer la source mitochondriale la plus appropriée et clarifier le devenir à long terme et les effets immunitaires. Des études sur de grands animaux et des essais humains soigneusement conçus seront essentiels pour établir la reproductibilité, le dosage, la sécurité et si la récupération métabolique à court terme se traduit par une fonction de greffon durable.
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