Une nouvelle étude publiée dans Burns & Trauma a identifié une voie moléculaire qui conduit à la cicatrisation fibreuse après une lésion médullaire (LM), offrant des cibles potentielles pour des thérapies qui pourraient améliorer la récupération. La recherche, menée par une équipe de plusieurs institutions dont le Second Hospital Affiliated de l'Université de Médecine Navale et la Faculté de Médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, met en évidence la cascade de signalisation c-Jun–Irf8–CD36 comme centrale dans la formation de tissu cicatriciel dense qui bloque la régénération nerveuse.
La cicatrisation fibreuse est un obstacle majeur à la réparation de la moelle épinière. Bien que la formation initiale de la cicatrice aide à stabiliser la lésion, une fibrose excessive crée ensuite une barrière physique et biochimique qui empêche la repousse des axones et limite la récupération fonctionnelle. Les traitements actuels, tels que la chirurgie de décompression et les anti-inflammatoires, ciblent principalement les dommages secondaires plutôt que la cicatrice elle-même. L'étude visait à découvrir les mécanismes moléculaires derrière la formation de cicatrices pathologiques pour permettre des interventions plus ciblées.
En utilisant le séquençage d'ARN sur cellule unique (scRNA-seq) et la transcriptomique spatiale sur des modèles de souris, les chercheurs ont cartographié l'expression de CD36 après une LM. Ils ont constaté que CD36 était concentré dans les cicatrices lésionnelles, en particulier dans des sous-clusters de fibroblastes spécifiques associés à la progression fibrotique. Pour tester le potentiel thérapeutique, ils ont administré de l'acide salvianolique B (SAB), un inhibiteur de CD36, et du T5224, un inhibiteur de la protéine activatrice-1 (AP-1)/c-Jun, à des souris blessées. Les deux traitements ont réduit la cicatrisation fibreuse : le SAB a diminué l'accumulation de fibroblastes P4HB-positifs et les dépôts fibrotiques, tout en améliorant l'angiogenèse et la repousse axonale, conduisant à une amélioration de la fonction des membres postérieurs. Le T5224 a également réduit l'expression de CD36, l'agrégation des fibroblastes et le dépôt de matrice extracellulaire, favorisé le remodelage vasculaire et amélioré la récupération motrice précoce.
Mécaniquement, l'étude a établi que c-Jun active Irf8, qui ensuite favorise la transcription de CD36, formant la cascade de signalisation c-Jun–Irf8–CD36. Les tests CUT&Tag et de luciférase double rapporteur ont confirmé cette connexion régulatrice. Les analyses multi-omiques ont montré que le T5224 restreignait sélectivement l'expansion anormale des sous-clusters de fibroblastes positifs pour CD36 et faisait évoluer leur état transcriptionnel vers un phénotype moins fibrotique et plus permissif à la réparation.
Les auteurs suggèrent que, plutôt que d'enlever complètement le tissu cicatriciel, l'objectif devrait être de le moduler au stade approprié — préserver son rôle protecteur précoce tout en empêchant la formation d'une barrière fibrotique durable. L'identification de c-Jun, Irf8 et CD36 comme points de contrôle connectés fournit une voie plus claire pour développer des thérapies qui remodèlent le microenvironnement de la lésion et donnent aux axones en régénération une meilleure chance de se reconnecter.
Ces résultats pourraient soutenir des stratégies adaptées au stade pour le traitement des LM, en particulier les thérapies ciblant la biologie de la cicatrice pendant la fenêtre post-lésion précoce. Étant donné que CD36 et c-Jun sont pharmacologiquement ciblables, ce travail jette les bases pour une administration localisée de médicaments, une thérapie combinée ou des approches de précision agissant sur les sous-types de fibroblastes pathogènes tout en préservant la stabilité tissulaire. L'étude démontre également comment le scRNA-seq et la transcriptomique spatiale peuvent révéler non seulement quelles cellules sont présentes sur un site de lésion, mais aussi où elles agissent et comment elles changent après le traitement. Une validation supplémentaire dans des modèles animaux plus grands et des systèmes précliniques sera nécessaire avant la traduction en thérapie humaine.
L'étude a été soutenue par le Projet National Majeur de Recherche et Développement, la Fondation Postdoctorale de Chine, le Programme Pujiang de Shanghai, la Fondation Nationale des Sciences Naturelles de Chine, et d'autres sources de financement. L'article complet est disponible dans Burns & Trauma à l'adresse https://doi.org/10.1093/burnst/tkag020.
