Des chercheurs ont découvert un circuit suppresseur de tumeur jusqu'alors méconnu qui régit le comportement de type souche dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), la forme la plus courante de cancer primitif du foie. L'étude, dirigée par des scientifiques de l'Université d'Okayama au Japon et publiée (DOI : 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247) dans Cancer Biology & Medicine, révèle que la protéine SPRED2 se lie au suppresseur de tumeur p53, entre dans le noyau et active la transcription du microARN miR-506-3p. Ce microARN cible ensuite directement l'ARN messager de KLF4, réduisant les niveaux de protéine KLF4 et atténuant les caractéristiques des cellules souches cancéreuses (CSC) telles que la formation de sphères, la croissance de colonies, l'invasion et l'activité de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH).
Les résultats sont importants car le cancer du foie est le cinquième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Le CHC représente 70 à 85 % des cancers primitifs du foie, et son taux de récidive à cinq ans peut atteindre 70 à 80 %. Les cellules souches cancéreuses, une population petite mais agressive, favorisent la rechute, les métastases et la résistance à la chimiothérapie. SPRED2 est connu pour inhiber la signalisation Ras/Raf/ERK-MAPK et est sous-régulé dans les cancers avancés, y compris le CHC. Des travaux antérieurs ont lié la perte de SPRED2 à des niveaux plus élevés de facteurs de pluripotence tels que Nanog, c-Myc et KLF4, mais la manière dont SPRED2 contrôle la stemness du CHC restait floue.
Pour cartographier la voie, l'équipe a utilisé les lignées cellulaires de CHC HepG2, HLE et Hep3B, des cellules déficientes en SPRED2 et sur-exprimant SPRED2, un modèle de xénogreffe murine et 40 échantillons humains de CHC appariés. Ils ont combiné Western blot, RT-qPCR, co-immunoprécipitation, immunoprécipitation de la chromatine suivie de PCR quantitative, tests de luciférase et immunofluorescence. Les échantillons cliniques ont validé les résultats cellulaires et murins. KLF4 est apparu comme le facteur de pluripotence clé : son knockdown a réduit la formation de sphères et de colonies, l'invasion, la transition épithélio-mésenchymateuse, l'activité ALDH et le pourcentage de cellules CD44+ et CD90+, et a produit des tumeurs plus petites chez la souris. Le knockdown de KLF4 a également diminué Nanog et c-Myc, tandis que le knockdown de Nanog ou c-Myc n'a pas affecté KLF4, plaçant KLF4 en amont. La sur-expression de SPRED2 a réduit KLF4, c-Myc et Nanog, tandis que l'invalidation de SPRED2 les a augmentés.
Mécanistiquement, miR-506-3p se liait directement à la région 3' non traduite de l'ARNm de KLF4. Dans les 40 échantillons humains de CHC, KLF4 et miR-506-3p étaient négativement corrélés, tandis que SPRED2 et miR-506-3p étaient positivement corrélés. SPRED2 formait un complexe nucléaire avec p53 ; p53 soutenait la localisation nucléaire de SPRED2 et se liait au promoteur de miR-506. SPRED2 augmentait miR-506-3p de manière dépendante de p53 et dose-dépendante. L'inhibition de ERK et STAT3 augmentait également miR-506-3p, liant trois voies à la suppression de KLF4. Le mimétique de miR-506-3p réduisait la formation de sphères et de colonies et l'activité ALDH, tandis que son inhibiteur les augmentait. En revanche, l'expression de SPRED2 n'était pas modifiée par miR-506-3p, plaçant SPRED2 en amont du microARN.
Les auteurs ont déclaré que les résultats révèlent un circuit suppresseur de tumeur jusqu'alors méconnu reliant SPRED2 à p53 et à la régulation des microARN. Ils ont précisé que SPRED2 n'agit pas seulement en bloquant la signalisation ERK ou STAT3 ; il aide également p53 à induire miR-506-3p, qui maintient ensuite KLF4 sous contrôle. Cet axe pourrait expliquer pourquoi la perte de SPRED2 favorise un comportement de type CSC et pourrait offrir une nouvelle cible pour les thérapies visant à réduire la stemness du CHC. Comme l'induction de miR-506-3p par SPRED2 nécessitait un p53 fonctionnel, l'approche pourrait être plus pertinente pour les tumeurs présentant une signalisation p53 intacte ; les cellules de CHC avec un p53 mutant ou absent pourraient nécessiter des stratégies supplémentaires. Les études futures devraient tester les mimétiques de miR-506-3p, les agents stabilisant SPRED2 ou des thérapies combinées dans des modèles précliniques et définir quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier. De tels travaux pourraient aider à traduire cet axe nouvellement défini en approches de précision pour le CHC.
La recherche a été soutenue en partie par la Japan Society for the Promotion of Science (subventions n° 25293095, 90264283 et 22K19562). L'étude complète est disponible dans Cancer Biology & Medicine, une revue en accès libre indexée dans SCOPUS, MEDLINE et SCI, avec les textes intégraux librement accessibles aux cliniciens et chercheurs du monde entier via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/.
