Une enzyme révolutionnaire de l'Université de l'Utah transforme le développement des peptides thérapeutiques

Une équipe de l'Université de l'Utah a démontré qu'une enzyme radicale peut modifier les peptides thérapeutiques en les transformant en structures cycliques compactes sans nécessiter les séquences leaders habituelles. Cette avancée scientifique fait actuellement le passage du campus universitaire vers le développement clinique via la spinout Sethera Therapeutics, basée dans l'Utah. Les résultats ont été publiés dans le prestigieux ACS Bio & Med Chem Au Journal.

Les agonistes du récepteur GLP-1 ont révolutionné le traitement du diabète et de l'obésité, mais la stabilité des peptides et le ciblage tissulaire demeurent des défis majeurs pour les thérapies incrétines de nouvelle génération. Cette innovation enzymatique aborde directement ces limitations en offrant une stratégie de modification programmable pouvant être appliquée tard dans le développement des médicaments sans nécessiter de réingénierie extensive.

Jacob Pedigo, premier auteur de l'étude du laboratoire Vahe Bandarian au Département de chimie, a utilisé diverses méthodes analytiques pour confirmer la macrocyclisation par thioéther en position C-terminale sur des analogues de la voie GLP-1. Dans la biosynthèse classique des peptides ribosomiques modifiés post-traductionnellement (RiPP), les enzymes dépendent d'une séquence leader N-terminale dans le peptide pour s'ancrer à un élément de reconnaissance cognate (RRE). L'équipe de l'Utah a découvert que la maturase rSAM PapB peut fonctionner indépendamment du leader, forgeant toujours l'anneau de thioéther prévu même lorsque le domaine RRE est supprimé ou lorsque la séquence leader est remplacée par une séquence non apparentée.

Cette combinaison inhabituelle - spécificité mécanistique avec promiscuité de substrat frappante - facilite la traduction car les chercheurs peuvent adapter le même biocatalyseur à de nombreuses séquences avec un minimum de réingénierie. Les implications pour les résultats orientés vers les patients sont directes. Un anneau C-terminal compact peut bloquer les protéases, stabiliser une conformation préférée de liaison au récepteur et servir de "poignée" programmable pour l'extension de la demi-vie ou le ciblage tissulaire - des caractéristiques centrales pour les futurs médicaments incrétines.

Avec l'expertise native de l'Utah en enzymologie et chimie des peptides, la voie du laboratoire au chevet du patient devient plus courte et plus efficace en capital. L'Université de l'Utah détient des intérêts de brevet dans ces découvertes, et Sethera Therapeutics a été cofondée par Vahe Bandarian, PhD (CSO) et Karsten A. S. Eastman, PhD (CEO) pour faire progresser la technologie. Les travaux ont été soutenus par les NIH (R35 GM126956; T32 GM122740), soulignant comment l'investissement fédéral dans la science de l'Utah alimente les entreprises locales et, finalement, stimule l'innovation clinique.

Sethera Therapeutics révolutionne le développement de médicaments à base de peptides avec sa technologie de réticulation enzymatique de pointe. Leur plateforme permet la synthèse de peptides polymacrocycliques hautement stables conçus pour interagir avec des cibles uniques ou multiples simultanément, offrant une précision inégalée dans la conception thérapeutique. Sethera dispose d'une plateforme de découverte de peptides polymacrocycliques (pMCP) qui aide les partenaires à découvrir et à concevoir des MCP avec des architectures et des chimies uniques pour un large éventail de cibles. La technologie a d'abord été développée à l'Université de l'Utah avec un financement des NIH et a été concédée sous licence exclusive à Sethera Therapeutics. Pour plus d'informations sur Sethera Therapeutics, visitez leur site web.